James P. Allison y Tasuku Honjo honrados con el Nobel de Medicina 2018

Estocolmo | Premio Nobel
Publicada:2018-10-01
Por Agencias/Estocolmo

James P. Allison y Tasuku Honjo realizaron investigaciones claves para el desarrollo de las nuevas terapias contra el cáncer




En uno de los momentos históricos más emocionantes para la investigación biomédica, el Instituto Karolinska de Suecia acaba de anunciar que el Premio Nobel de Medicina y Fisiología de 2018 se lo adjudican James P. Allison y Tasuku Honjo por "por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer por inhibición de la regulación inmune negativa". La lucha contra el cáncer se lleva uno de los premios más prestigiosos del mundo.

Un pionero que con un nuevo enfoque enfrenta la inmunoterapia
El 2015 Lasker ~ DeBakey Clinical Medical Research Award honra a James P. Allison, PhD, por ser Un pionero que con un nuevo enfoque enfrenta la inmunoterapia contra el cáncer (Figura 1). Allison ha hecho muchas contribuciones fundamentales a la inmunología, incluida la identificación del receptor en las células T que reconoce y se une a los antígenos; el descubrimiento de que las células T requieren una segunda señal molecular de la molécula coestimuladora CD28 para lanzar una respuesta a un antígeno unido; elucidación de la función del antígeno-4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), que actúa como un interruptor de apagado incorporado en las células T; y el desarrollo de un anticuerpo bloqueador de CTLA-4, que libera las células T, lo que les permite eliminar las células cancerosas. Un anticuerpo CTLA-4 terapéutico (ipilimumab, también conocido como Yervoy) ahora se usa para tratar el melanoma avanzado y actualmente se está investigando para el tratamiento de muchos otros tumores malignos. El trabajo de Allison ha provocado un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer, en el que el tratamiento se centra en ayudar al sistema inmunitario del paciente a vencer el tumor en lugar de atacar al tumor en sí.

El estadounidense James P. Allison y el japonés Tasuku Honjo fueron galardonados éste lunes 1 de octubre de 2018 con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Obtienen el premio por sus descubrimientos de la inmunoterapia contra el cáncer.La Asamblea Nobel describe la investigación de los dos premios como un "hito en la lucha contra el cáncer".

James P. Allison
A principios de la década de 1980, Allison fue una de las primeras en identificar el receptor de células T, la parte de una célula T que se une al antígeno y funciona como el interruptor de encendido de las células T. Unos años más tarde, en 1992, demostró que una molécula llamada CD28 funciona como el pedal del acelerador de las células T. Luego, en 1995, cuando nadie más siquiera pensaba que habría tal cosa, identificó los frenos de las células T, en el proceso, abriendo una nueva perspectiva en el tratamiento del cáncer.

Conocido como bloqueo de punto de control, el enfoque de tratamiento utiliza anticuerpos para bloquear la acción de esta molécula de frenado, llamada CTLA-4. Al "quitarle los frenos" a la respuesta inmune, el tratamiento permite una respuesta contra el cáncer más poderosa.

Algunas de las respuestas clínicas más dramáticas observadas en los últimos años se han producido con anticuerpos de bloqueo del punto de control, que incluyen ipilimumab (anti-CTLA-4) y nivolumab (anti-PD-1). Oportunamente, en 2013, la revista Science nombró a la inmunoterapia contra el cáncer como el "avance del año", citando el trabajo de Allison en particular.

CRI: ¿Cuál es la ventaja de la inmunoterapia sobre otras terapias contra el cáncer?

Dr. Allison: Es convincente pensar en el sistema inmune en el cáncer por tres razones. Una es la increíble especificidad del sistema inmune. Debido a que las células cancerosas tienen objetivos distintos, el sistema inmunitario puede dirigirse específicamente a esas células cancerosas y con muy pocos de los efectos secundarios normalmente asociados con las drogas convencionales.

El segundo es que el sistema inmune puede adaptarse a medida que cambia el tumor. El sistema inmune, si sigues estimulándolo de la manera adecuada, puede cambiar a medida que cambia el tumor.

El tercero es que puede obtener memoria y ese es el sello distintivo del sistema inmune que no existe para ningún otro tipo de terapia contra el cáncer. Una vez que haya generado células T que puedan reconocer el cáncer, las tendrá básicamente por el resto de su vida. Mientras que con cualquier otra droga, matan un montón de células tumorales y luego las drogas desaparecen.

Además, no encontrará el fenómeno de la resistencia con terapias basadas en el sistema inmune. Si el tumor reaparece, puede tratarlo nuevamente con anti-CTLA-4, una y otra vez. Nunca deja de funcionar.

CRI: ¿Cómo te metiste en la ciencia?

Dr. Allison: Mi padre era médico. Crecí en una ciudad muy pequeña en el sur de Texas y creo que por él me interesó la medicina y eso me llevó a interesarme por la ciencia. Y tuve la suerte de ir al octavo grado a Austin, Texas, y participar en un curso de ciencias para estudiantes de alto nivel. Después de eso, solo sabía que quería hacer ciencia. Y luego, eso se convirtió en inmunología. Me interesé por el cáncer porque perdí muchos miembros de mi familia debido al cáncer. Mi madre y dos de sus hermanos, y mi propio hermano murieron de cáncer.

CRI: Usted es conocido por su trabajo en ipilimumab, la terapia de bloqueo del punto de control anti CTLA-4. Cuéntanos cómo te metiste en eso.

Dr. Allison: comencé a estudiar ciencias básicas en la Universidad de California en Berkley. Estábamos interesados en comprender la regulación de las respuestas de las células T y comencé a sospechar que, además de las señales positivas que se deben administrar para iniciar la respuesta inmune, también hay señales negativas que nadie había pensado antes que pudieran limitar las respuestas. Y se me ocurrió que podría ser una de las razones por las cuales era muy difícil movilizar activamente el sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. Que no es suficiente tratar de presionarlos para que entren, pero debes aprender cómo suspender los frenos, si lo haces, al menos temporalmente, para realmente aprovechar todo el potencial de la respuesta inmune.

Y así encontramos esta molécula llamada CTLA-4 que se ajusta a esos criterios y mostramos en modelos de ratones que simplemente cubrir esa molécula con un anticuerpo monoclonal podría llevar al rechazo de muchos tipos de tumores en ratones.

Pero lo realmente emocionante es que hubo entre el 20% y el 25% de los pacientes que estaban vivos a los dos años, tres años, cuatro años y ahora aún más. Entonces, hay muchas personas que realmente se están curando con este tratamiento.

CRI: Entonces esos fueron los resultados de laboratorio. Cuéntanos sobre la experiencia clínica con ipilimumab.

Dr. Allison: Fue a un ensayo muy grande en el melanoma metastásico, donde la tasa de supervivencia es probablemente del 12% durante dos años, y mucho, mucho menos durante tres años y cuatro años. Fue muy gratificante porque cuando se dieron a conocer los resultados del ensayo clínico de fase III, hubo un aumento de once meses en la supervivencia general, en promedio, en la población.

Esa fue la primera droga en la historia en mostrar una ventaja de supervivencia en el melanoma metastásico: el primero de cualquier tipo de droga. Pero lo realmente emocionante es que hubo entre el 20% y el 25% de los pacientes que estaban vivos a los dos años, tres años, cuatro años y ahora aún más. Entonces, hay muchas personas que realmente se están curando con este tratamiento. Esa es una palabra fuerte para usar, por supuesto. Creo que tenemos que redefinir un poco la palabra "curar". Creo que, para propósitos prácticos, si estás vivo y no tienes problemas una década después de tu tratamiento, entonces creo que es tan bueno como una cura.

Conozco a una paciente que fue tratada en la UCLA en el ensayo de fase I hace casi 12 años, que dijo que cuando le informaron por primera vez sobre ipilimumab, había suspendido todas las demás drogas y esperaba esperar lo suficiente para ver a sus dos hijos graduarse escuela secundaria. Bueno, la vi la semana pasada y ella me dijo que ambos habían terminado la escuela de posgrado. Ella tiene casi 12 años, no hay signos de enfermedad, no es necesario volver a tratarlo. Creo que esto es lo que podemos comenzar a pensar que es una realidad las inmunoterapias.

cancerresearch
Diccionario del Cáncer

ipilimumab
Medicamento que se utiliza con nivolumab para tratar un tipo de cáncer colorrectal que presenta mutaciones (cambios) en los genes que participan en la reparación del ADN. También se usa con nivolumab para tratar el carcinoma de células renales en estadio avanzado que no se trató antes. El ipilimumab también se usa solo para tratar el melanoma que no se puede extirpar mediante cirugía o que se diseminó a otras partes del cuerpo. Además, se utiliza como terapia adyuvante para tratar el melanoma en la piel y los ganglios linfáticos de pacientes que ya se sometieron a cirugía. Por otra parte, está en estudio para el tratamiento de otros tipos de cáncer. El ipilimumab se une a la CTLA-4, una sustancia que se encuentra en la superficie de las células T (tipo de glóbulo blanco). Es posible que el ipilimumab bloquee la acción de la CTLA-4 y ayude al sistema inmunitario a destruir células cancerosas. Es un tipo de anticuerpo monoclonal y un tipo de inhibidor de puntos de control inmunitario. También se llama MDX-010 y Yervoy.



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