Estocolmo | Premio Nobel

James P. Allison y Tasuku Honjo honrados con el Nobel de Medicina 2018


Por Agencias/Estocolmo
Publicada:2018-10-01

James P. Allison y Tasuku Honjo realizaron investigaciones claves para el desarrollo de las nuevas terapias contra el cncer



En uno de los momentos histricos ms emocionantes para la investigacin biomdica, el Instituto Karolinska de Suecia acaba de anunciar que el Premio Nobel de Medicina y Fisiologa de 2018 se lo adjudican James P. Allison y Tasuku Honjo por "por su descubrimiento de la terapia contra el cncer por inhibicin de la regulacin inmune negativa". La lucha contra el cncer se lleva uno de los premios ms prestigiosos del mundo.

Un pionero que con un nuevo enfoque enfrenta la inmunoterapia
El 2015 Lasker ~ DeBakey Clinical Medical Research Award honra a James P. Allison, PhD, por ser Un pionero que con un nuevo enfoque enfrenta la inmunoterapia contra el cncer (Figura 1). Allison ha hecho muchas contribuciones fundamentales a la inmunologa, incluida la identificacin del receptor en las clulas T que reconoce y se une a los antgenos; el descubrimiento de que las clulas T requieren una segunda seal molecular de la molcula coestimuladora CD28 para lanzar una respuesta a un antgeno unido; elucidacin de la funcin del antgeno-4 de linfocitos T citotxicos (CTLA-4), que acta como un interruptor de apagado incorporado en las clulas T; y el desarrollo de un anticuerpo bloqueador de CTLA-4, que libera las clulas T, lo que les permite eliminar las clulas cancerosas. Un anticuerpo CTLA-4 teraputico (ipilimumab, tambin conocido como Yervoy) ahora se usa para tratar el melanoma avanzado y actualmente se est investigando para el tratamiento de muchos otros tumores malignos. El trabajo de Allison ha provocado un cambio de paradigma en el tratamiento del cncer, en el que el tratamiento se centra en ayudar al sistema inmunitario del paciente a vencer el tumor en lugar de atacar al tumor en s.

El estadounidense James P. Allison y el japons Tasuku Honjo fueron galardonados ste lunes 1 de octubre de 2018 con el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina. Obtienen el premio por sus descubrimientos de la inmunoterapia contra el cncer.La Asamblea Nobel describe la investigacin de los dos premios como un "hito en la lucha contra el cncer".

James P. Allison
A principios de la dcada de 1980, Allison fue una de las primeras en identificar el receptor de clulas T, la parte de una clula T que se une al antgeno y funciona como el interruptor de encendido de las clulas T. Unos aos ms tarde, en 1992, demostr que una molcula llamada CD28 funciona como el pedal del acelerador de las clulas T. Luego, en 1995, cuando nadie ms siquiera pensaba que habra tal cosa, identific los frenos de las clulas T, en el proceso, abriendo una nueva perspectiva en el tratamiento del cncer.

Conocido como bloqueo de punto de control, el enfoque de tratamiento utiliza anticuerpos para bloquear la accin de esta molcula de frenado, llamada CTLA-4. Al "quitarle los frenos" a la respuesta inmune, el tratamiento permite una respuesta contra el cncer ms poderosa.

Algunas de las respuestas clnicas ms dramticas observadas en los ltimos aos se han producido con anticuerpos de bloqueo del punto de control, que incluyen ipilimumab (anti-CTLA-4) y nivolumab (anti-PD-1). Oportunamente, en 2013, la revista Science nombr a la inmunoterapia contra el cncer como el "avance del ao", citando el trabajo de Allison en particular.

CRI: Cul es la ventaja de la inmunoterapia sobre otras terapias contra el cncer?

Dr. Allison: Es convincente pensar en el sistema inmune en el cncer por tres razones. Una es la increble especificidad del sistema inmune. Debido a que las clulas cancerosas tienen objetivos distintos, el sistema inmunitario puede dirigirse especficamente a esas clulas cancerosas y con muy pocos de los efectos secundarios normalmente asociados con las drogas convencionales.

El segundo es que el sistema inmune puede adaptarse a medida que cambia el tumor. El sistema inmune, si sigues estimulndolo de la manera adecuada, puede cambiar a medida que cambia el tumor.

El tercero es que puede obtener memoria y ese es el sello distintivo del sistema inmune que no existe para ningn otro tipo de terapia contra el cncer. Una vez que haya generado clulas T que puedan reconocer el cncer, las tendr bsicamente por el resto de su vida. Mientras que con cualquier otra droga, matan un montn de clulas tumorales y luego las drogas desaparecen.

Adems, no encontrar el fenmeno de la resistencia con terapias basadas en el sistema inmune. Si el tumor reaparece, puede tratarlo nuevamente con anti-CTLA-4, una y otra vez. Nunca deja de funcionar.

CRI: Cmo te metiste en la ciencia?

Dr. Allison: Mi padre era mdico. Crec en una ciudad muy pequea en el sur de Texas y creo que por l me interes la medicina y eso me llev a interesarme por la ciencia. Y tuve la suerte de ir al octavo grado a Austin, Texas, y participar en un curso de ciencias para estudiantes de alto nivel. Despus de eso, solo saba que quera hacer ciencia. Y luego, eso se convirti en inmunologa. Me interes por el cncer porque perd muchos miembros de mi familia debido al cncer. Mi madre y dos de sus hermanos, y mi propio hermano murieron de cncer.

CRI: Usted es conocido por su trabajo en ipilimumab, la terapia de bloqueo del punto de control anti CTLA-4. Cuntanos cmo te metiste en eso.

Dr. Allison: comenc a estudiar ciencias bsicas en la Universidad de California en Berkley. Estbamos interesados en comprender la regulacin de las respuestas de las clulas T y comenc a sospechar que, adems de las seales positivas que se deben administrar para iniciar la respuesta inmune, tambin hay seales negativas que nadie haba pensado antes que pudieran limitar las respuestas. Y se me ocurri que podra ser una de las razones por las cuales era muy difcil movilizar activamente el sistema inmunitario para atacar las clulas cancerosas. Que no es suficiente tratar de presionarlos para que entren, pero debes aprender cmo suspender los frenos, si lo haces, al menos temporalmente, para realmente aprovechar todo el potencial de la respuesta inmune.

Y as encontramos esta molcula llamada CTLA-4 que se ajusta a esos criterios y mostramos en modelos de ratones que simplemente cubrir esa molcula con un anticuerpo monoclonal podra llevar al rechazo de muchos tipos de tumores en ratones.

Pero lo realmente emocionante es que hubo entre el 20% y el 25% de los pacientes que estaban vivos a los dos aos, tres aos, cuatro aos y ahora an ms. Entonces, hay muchas personas que realmente se estn curando con este tratamiento.

CRI: Entonces esos fueron los resultados de laboratorio. Cuntanos sobre la experiencia clnica con ipilimumab.

Dr. Allison: Fue a un ensayo muy grande en el melanoma metastsico, donde la tasa de supervivencia es probablemente del 12% durante dos aos, y mucho, mucho menos durante tres aos y cuatro aos. Fue muy gratificante porque cuando se dieron a conocer los resultados del ensayo clnico de fase III, hubo un aumento de once meses en la supervivencia general, en promedio, en la poblacin.

Esa fue la primera droga en la historia en mostrar una ventaja de supervivencia en el melanoma metastsico: el primero de cualquier tipo de droga. Pero lo realmente emocionante es que hubo entre el 20% y el 25% de los pacientes que estaban vivos a los dos aos, tres aos, cuatro aos y ahora an ms. Entonces, hay muchas personas que realmente se estn curando con este tratamiento. Esa es una palabra fuerte para usar, por supuesto. Creo que tenemos que redefinir un poco la palabra "curar". Creo que, para propsitos prcticos, si ests vivo y no tienes problemas una dcada despus de tu tratamiento, entonces creo que es tan bueno como una cura.

Conozco a una paciente que fue tratada en la UCLA en el ensayo de fase I hace casi 12 aos, que dijo que cuando le informaron por primera vez sobre ipilimumab, haba suspendido todas las dems drogas y esperaba esperar lo suficiente para ver a sus dos hijos graduarse escuela secundaria. Bueno, la vi la semana pasada y ella me dijo que ambos haban terminado la escuela de posgrado. Ella tiene casi 12 aos, no hay signos de enfermedad, no es necesario volver a tratarlo. Creo que esto es lo que podemos comenzar a pensar que es una realidad las inmunoterapias.

cancerresearch
Diccionario del Cncer

ipilimumab
Medicamento que se utiliza con nivolumab para tratar un tipo de cncer colorrectal que presenta mutaciones (cambios) en los genes que participan en la reparacin del ADN. Tambin se usa con nivolumab para tratar el carcinoma de clulas renales en estadio avanzado que no se trat antes. El ipilimumab tambin se usa solo para tratar el melanoma que no se puede extirpar mediante ciruga o que se disemin a otras partes del cuerpo. Adems, se utiliza como terapia adyuvante para tratar el melanoma en la piel y los ganglios linfticos de pacientes que ya se sometieron a ciruga. Por otra parte, est en estudio para el tratamiento de otros tipos de cncer. El ipilimumab se une a la CTLA-4, una sustancia que se encuentra en la superficie de las clulas T (tipo de glbulo blanco). Es posible que el ipilimumab bloquee la accin de la CTLA-4 y ayude al sistema inmunitario a destruir clulas cancerosas. Es un tipo de anticuerpo monoclonal y un tipo de inhibidor de puntos de control inmunitario. Tambin se llama MDX-010 y Yervoy.






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